Schweizerische Interessengemeinschaft Histamin-Intoleranz (SIGHI)
Die Informationsdrehscheibe zum Thema Histamin-Unverträglichkeit (Histaminose), für Betroffene und Fachpersonen

Gentests, molekulare Diagnostik

Seitenübersicht: Zusammenfassung Grundlagen der Genetik Was ist ein Gen? Gendefekte, Genvarianten, Polymorphismen Genetische Prädisposition der Histaminintoleranz (Veranlagung) Der HNMT-Gentest (= Genanalyse, DNA-Analyse, DNS-Test) Aussagekraft: Was kann der Gentest? Zuverlässigkeit Wer darf teilnehmen? Probenahme Für wen macht der Test Sinn? Kosten der Genanalyse Anonymität, Datenschutz Bestelladressen

Zusammenfassung: Die HIT vom Typ DAO ist in den meisten Fällen erworben und nur in seltenen Fällen genetisch bedingt. Wir beobachten aber auch chronische Verlaufsformen, die wir als Funktionsminderungen der HNMT interpretieren und von denen wir vermuten, dass sie meistens auf eine abweichende Genvariante des HNMT-Gens (Polymorphismus) zurück zu führen sind. Um dies zu erforschen, hat die SIGHI einen erschwinglichen Routine-Gentest entwickeln lassen. Bitte nehmen Sie an unserer Studie teil, wenn Sie Ihren HNMT-Genstatus erfahren möchten! Wie das geht, hängt davon ab, welches Labor Sie wählen und ist weiter unten beschrieben. Bei diesem Test wird das gesamte Gen in voller Länge untersucht, so dass jede Abweichung an jeder beliebigen Stelle gefunden werden kann. An unserer Studie dürfen gegen einen Unkostenbeitrag alle, auch Nichtbetroffene, teilnehmen. Sie können den Test selbständig direkt beim Labor bestellen, ohne Rücksprache mit der SIGHI (und beim einen Labor auch ohne dass Sie einen Arzt beiziehen müssen und ohne Blutvergiessen: Eine Speichelprobe per Briefpost einsenden genügt.) Der Datenschutz ist gewährleistet: Das Labor anonymisiert Ihre Daten und gibt Ihre Identität niemandem bekannt. Nach unserer Hypothese könnte besonders in folgenden Fällen wegen dem HNMT-Gen der Histaminabbau spürbar vermindert sein: Symptomatik besteht schon seit früher Kindheit, (wenn auch vielleicht früher noch nicht so stark) Weitere (Verdachts-)Fälle in der Blutsverwandtschaft Beschwerden dauern eher kontinuierlich an. Nicht bloss kurze akute Schübe, die rasch wieder abklingen. Von den Symptomen dominieren eher die nervlichen Beschwerden, Entzündungs- und Infektanfälligkeit oder Rheuma-artige Schmerzen. Deutliche Reaktion auf viele Histaminliberatoren (Lebensmittel, Medikamente, Stress und diverse unspezifische Reize, allerdings oft schleichend, zeitlich verzögert und daher schwer als solche erkennbar und schwierig zuzuordnen). Auf der Seite Krankheit > chronische Verlaufsform werden zusätzliche Überlegungen zum Unterschied zwischen Typ DAO und Typ HNMT diskutiert. Bereits zwei Labors bieten unabhängig voneinander einen HNMT-Gentest an: Novogenia GmbH Technoparkstraße 4/20 5310 Mondsee ÖSTERREICH www.novogenia.com Molekulargenetisches Labor Dr. med. Mato Nagel Werner-Seelenbinder-Str. 73 02943 Weißwasser DEUTSCHLAND www.moldiag.de Vorerst ist noch nirgends ein DAO-Gentest verfügbar. Dieser wäre wegen der grösseren Genlänge auch deutlich teurer als der HNMT-Gentest.

Grundlagen der Genetik

Was ist ein Gen?

Jeder Mensch besteht aus mehreren Billionen kleiner Zellen und in jeder einzelnen Zelle steckt eine vollständige Kopie des gesamten Erbgutes mit etwa 30'000 verschiedenen Genen. In diesen Genen steckt die Erbinformation, welche die verschiedensten Eigenschaften und Mechanismen unseres Körpers bestimmt und von Generation zu Generation weiter vererbt wird. Gene sind einzelne Informationsabschnitte im Erbgut, von denen vereinfacht gesagt jeder Abschnitt die Information enthält, wie ein ganz bestimmtes Protein (=Eiweiss) aufgebaut sein muss. Genauer: In welcher Reihenfolge die Aminosäuren, aus denen die Proteine bestehen, kettenförmig aneinander gereiht werden müssen. Die Aminosäuren tragen unterschiedliche Ladungen, die lokal zu anziehenden und abstossenden Kräften führen, so dass sich der Proteinstrang zu einem Knäuel mit einer ganz bestimmten Form zusammenfaltet. Durch diesen bestimmten, individuellen Aufbau und durch die Ladungen auf seiner Oberfläche erhält jedes Protein eine ganz bestimmte Funktion. Einige Proteine sind Baustoffe (z.B. Haut und Bindegewebe aus Kollagen, Haare und Fingernägel aus Keratin), andere sind Enzyme. Enzyme sind eine Art "Maschinen", die durch ihre blosse Anwesenheit und ihre individuelle Struktur bewirken, dass an ihrer Oberfläche ganz bestimmte chemische Reaktionen ablaufen können, die sonst nicht ablaufen könnten. Z.B. die Diaminoxidase (DAO) und die Histamin-N-Methyltransferase (HNMT), welche Histamin abbauen können.

Gendefekte, Genvarianten, Polymorphismen

Überall passieren Fehler. Beim Abschreiben von Text genauso wie beim Kopieren des Erbgutes. Die Gene in einem Lebewesen kann man sich vorstellen als "Wörter" in einem "Buch", die aus vielen aneinander gereihten "Buchstaben" bestehen. Auch beim Kopieren der Erbsubstanz in den Zellen werden manchmal zufällig falsche "Buchstaben" eingebaut, die vom Original abweichen. Das ist von der Natur so gewollt, denn nur durch ständige Veränderung kann Neues ausprobiert werden. Dieser planlose "Erfindergeist" der Evolution ermöglicht Anpassung und Weiterentwicklung. Die meisten dieser zufälligen "Tippfehler" ergeben allerdings Unsinn. Für das betroffene Einzelindividuum kann das zwar fatal sein, aber die Art bzw. Population als ganzes profitiert davon, weil sich ein paar wenige dieser abweichenden Varianten als vorteilhafte Neuentwicklungen durchsetzen. Ein Beispiel zur Veranschaulichung: Ein zufälliger Tippfehler im Wort "Besen" wird wohl meistens eine Buchstabenfolge ohne Bedeutung ergeben, z.B. "Bxsen", was beim Buchkritiker mindestens einen schlechten Eindruck hinterlässt oder schlimmstenfalls sogar dazu führen kann, dass der gesamte Text keinen Sinn mehr ergibt. Manchmal entstehen so aber zufällig Wörter, die dem Text einen ganz neuen Sinn geben, z.B. "Beben", "Basen", "Bösen" oder "Busen", was je nach Kontext und Zielpublikum den Leser entweder verwirren oder aber dem Buch vielleicht sogar zu mehr Erfolg verhelfen kann.

Weil alle Gene schon seit hunderttausenden von Jahren über unzählige Generationen hinweg immer wieder kopiert wurden, gibt es heute von den meisten Genen mehrere verschiedene Varianten, was zur Folge hat, dass sich die einzelnen Individuen voneinander unterscheiden. Auch vom DAO- und vom HNMT-Gen hat man in Studien mehrere verschiedene Varianten gefunden, von denen nicht alle das Histamin gleich schnell abbauen können. Dass in der Bevölkerung von einem Gen mehrere Varianten existieren, nennt man in der Fachsprache Polymorphismus (von poly = viel und morph = förmig) oder auch "Single Nucleotid Polymorphism" (SNP) für eine Variante, die durch Austausch eines einzelnen Bausteins ("Buchstabens") entstanden ist (siehe Abbildung).

Der Begriff "Gendefekt" ist zwar umgangssprachlich geläufiger und leichter verständlich als der Fachbegriff Polymorphismus, jedoch auch ethisch problematisch und politisch wie auch sachlich nicht korrekt: Ob eine Genvariante sich vorteilhaft oder nachteilig auswirkt, hängt von der Umwelt ab, in der sich dieses Gen (bzw. der Organismus) behaupten muss. Eine Genvariante an sich kann deshalb nicht "gut" oder "schlecht", "gesund" oder "defekt" sein.

Ein eindrückliches Beispiel hierfür ist die Sichelzellenanämie. In den meisten Regionen stellt diese Erbkrankheit, die zu sichelförmig verkrüppelten roten Blutkörperchen führt, einen Überlebensnachteil dar, so dass die Krankheit entsprechend sehr selten vorkommt. In einigen Malariagebieten ist die Sichelzellenanämie aber weit verbreitet, weil die veränderten Blutkörperchen nicht vom Malariaerreger befallen werden können. Die Träger dieser Mutation sind vor Malaria geschützt und haben deshalb unter diesen Umweltbedingungen die besseren Überlebenschancen als die Träger der "normalen" Genvariante.

Die Laktose-Unverträglichkeit Erwachsener ist ebenfalls kein "Fehler", sondern hat einen biologischen Sinn: So soll verhindert werden, dass die älteren, selbständigeren Kinder zu Nahrungskonkurrenten der später geborenen und noch voll auf Muttermilch angewiesenen Kinder werden. Somit ist eigentlich das Vertragen von Milchzucker der "Fehler", der sich für einzelne Völkergruppen mit dieser Mutation aber irgendwann als vorteilhaft herausstellte, als diese lernten, wild lebende Säugetiere zu domestizieren und zu melken.

Der wertende Begriff "Gendefekt" ist deshalb eigentlich nicht korrekt, wird aber zwecks besserer Verständlichkeit dennoch oft verwendet.

Genetische Prädisposition der Histaminintoleranz (Veranlagung)

Nach aktueller Lehrmeinung gilt die Histamin-Intoleranz als ein Enzymmangel der DAO, der in den meisten Fällen eine erworbene Erkrankung sei und nur in seltenen Fällen auf eine genetisch bedingte Funktionsminderung zurück zu führen ist. Für die DAO mag das wohl zutreffen. Wir beobachten aber auch viele Fälle von chronischen Verlaufsformen der Histamin-Intoleranz, die sich mit einem DAO-Mangel nur schlecht erklären lassen. Besser erklären lässt sich das Phänomen mit einer Funktionsminderung des anderen Histamin abbauenden Enzyms, der Histamin-N-Methyltransferase (HNMT). Viele Indizien deuten darauf hin, dass bestimmte Varianten des HNMT-Gens in Kombination mit bestimmten Umwelteinflüssen (Ernährung, Stress, Medikamente etc.) eine histaminvermittelte Symptomatik begünstigen könnten. Personen, die von einem oder von beiden Elternteilen eine funktionsverminderte Genvariante geerbt haben, oder eine (sehr selten auftretende) Neumutation entwickeln, können Histamin weniger schnell abbauen als die meisten anderen Menschen. Sie haben ständig einen gegenüber "Gesunden" leicht erhöhten Histaminspiegel und bestimmte äussere Einflüsse und Verhaltensweisen können diesen Histaminspiegel noch weiter ansteigen lassen. Eine Vielzahl von Symptomen, die für eine Histaminvergiftung typisch sind, könnten vermehrt auftreten, wobei aber keines dieser Symptome zwingend bei jedem Träger einer funktionsverminderten Genvariante auftreten muss. Hypothetisch lässt sich beim Typ HNMT ein gleichmässigerer, eher chronischer Symptomverlauf vorhersagen als beim Typ DAO. Da wissenschaftliche Studien in kleinen Stichproben mehrere Polymorphismen der HNMT finden konnten, von denen einige bereits als funktionsverminderte Varianten bekannt und gar nicht so selten sind, gehen wir davon aus, dass die chronische Form der HIT in den allermeisten Fällen genetisch bedingt sein könnte. Dies auch aus der Überlegung heraus, dass die HNMT im Gegensatz zur DAO nicht ausserhalb der Zellen, sondern im Zellinneren vorkommt und daher in diesem geschützten Milieu mit kontrollierten Bedingungen viel weniger von äusseren chemischen Störeinflüssen lahm gelegt werden kann als die empfindliche DAO. Der Zusammenhang zwischen der HNMT und dem Auftreten von Symptomen ist aber noch kaum erforscht. Wir wollen das ändern (siehe nächster Abschnitt):

Der HNMT-Gentest (= Genanalyse, DNA-Analyse, DNS-Test)

Bisher gab es keinen klinischen Routine-Gentest zur Untersuchung des DAO- und des HNMT-Gens. Die SIGHI hat deshalb die Entwicklung eines erschwinglichen Gentests in Auftrag gegeben, um den Zusammenhang zwischen genetischer Veranlagung und beobachteter Histamin-Intoleranz erforschen zu können. Seit November 2011 ist dieser Gentest verfügbar.

Aussagekraft: Was kann der Gentest?

• Das Ziel der Genanalyse ist die Analyse des HNMT Gens nach Polymorphismen, die möglicherweise einen Einfluss auf das Risiko einer Histaminintoleranz haben. Der Teilnehmer erhält Auskunft über seinen Genstatus. Der Test zeigt die genetische Veranlagung bezüglich des untersuchten Gens auf, erlaubt aber derzeit keine Aussage, ob eine HIT besteht oder nicht.
• Bei diesem Test wird das gesamte Gen in voller Länge untersucht, so dass jede Abweichung an jeder beliebigen Stelle gefunden werden kann. (Bei anderen Gentests wird manchmal nur eine ganz bestimmte Stelle überprüft, an der man erfahrungsgemäss häufig Abweichungen findet, so dass allfällige andere Abweichungen übersehen würden.)
• Auch ist bereits eine sichere Aussage möglich, ob durch diese Änderung in der Gensequenz eine andere Aminosäure ins HNMT-Gen eingebaut wird oder ob die Mutation des Gens keinen Einfluss auf die Proteinsequenz hat. Falls durch die Mutation ein Proteinbaustein vertauscht wird:
• Das Labor teilt mit, ob die gefundene Mutation bereits als funktionsmindernd bekannt ist.
• Bei noch unbekannten Mutationen ist auf Grund der bekannten Eigenschaften und Ladungen der einzelnen Bausteine zumindest eine ungefähre Aussage möglich, ob für diese Proteinvariante eher abweichende oder eher unveränderte Eigenschaften zu erwarten sind.
• Menschen haben einen doppelten Chromosomensatz. Jedes Gen ist in zweifacher Ausführung vorhanden: einmal von der Mutter, einmal vom Vater. Der Gentest untersucht beide und kann zu jedem eine individuelle Aussage machen, welcher Polymorphismus vorliegt. Allerdings lässt sich nicht feststellen, welches der beiden Allele von welchem Elternteil stammt.

Zuverlässigkeit

Wie jeder Labortest kann auch dieser Gentest in seltenen Fällen aus technischen Gründen ein falsches Resultat liefern. Die verwendete Methode (High Resolution Melt-Analysis mit anschliessender Sequenzierung der abweichenden Abschnitte) gehört aber nach heutigem Stand der Wissenschaft zu den aussagekräftigsten und genauesten Genanalysen, die zur Zeit zur Verfügung stehen. Verglichen mit anderen Laboranalysen liefern Gentests ein vergleichsweise präzises und zuverlässiges Resultat.

Wer darf teilnehmen?

Der Test ist uneingeschränkt für alle verfügbar, die an ihrem HNMT-Genstatus interessiert sind oder unsere Studie unterstützen möchten. Es gibt keine Einschränkungen bezüglich Alter, Ernährungsgewohnheiten, HIT-Betroffenheit, anderen Erkrankungen etc. Man muss nur alt genug sein, um die beiliegende Patienteninformation verstehen und die Einverständniserklärung unterschreiben zu können. Sie können den Test selbständig direkt beim Labor bestellen, ohne Rücksprache mit der SIGHI (und bei der Novogenia GmbH auch ohne dass Sie einen Arzt beiziehen müssen). Individuelle Beratung erhalten Sie auf Wunsch vom Labor oder von Ihrem Arzt.

Probenahme

Sie erhalten vom Labor ein Röhrchen, in dem Sie per Briefpost eine Speichelprobe einsenden. Das können Sie selber zu Hause machen, ohne Arztbesuch und ganz unblutig. Wenige Wochen später erhalten Sie vom Labor das Resultat per Briefpost und haben anschliessend Anrecht, bei Bedarf persönliche Beratung zu Ihrem Testresultat zu erhalten.

Für wen macht der Test Sinn?

• Wenn Sie schon seit den ersten Lebensmonaten (oder so weit Sie sich zurück erinnern können) etwas kränklich waren und Histaminsymptome zeigten, dann kann das ein Hinweis auf eine genetisch bedingte HIT sein. Besonders dann, wenn in Ihrer Blutsverwandtschaft weitere (Verdachts-)Fälle bekannt sind. Es ist gut möglich, dass trotz genetischer Veranlagung in der Kindheit die Symptome noch nicht so häufig und ausgeprägt waren, sondern erst mit zunehmendem Alter langsam zugenommen haben. Wenn Sie jedoch früher immer gesund waren und die HIT plötzlich ausgebrochen ist, dann ist es eher unwahrscheinlich, dass das HNMT-Gen dafür verantwortlich ist. Ausser natürlich, wenn sich der Ausbruch mit einer Veränderung der Lebensumstände erklären lässt (z.B. nach Wegzug plötzlich nur noch Kantinenessen und Konserven statt wie früher Mamas Kochkünste geniessen). Dann könnte durchaus eine genetische Prädisposition vorhanden sein, die sich aber erst bei "falscher" Ernährung deutlich bemerkbar macht.
• Wenn Sie weniger von heftigen akuten Schüben geplagt werden, die rasch wieder abklingen, sondern eher kontinuierlich mal mehr, mal weniger am Leiden sind, dann müssen Sie nach unserer Hypothese eher die HNMT als die DAO verdächtigen.
• Ebenso, wenn nervliche Beschwerden, Schlafprobleme, Entzündungs- und Infektanfälligkeit oder Rheuma-artige Schmerzen dominieren.
• Wenn Sie bei vielen Histaminliberatoren gemäss unserer Lebensmittelliste und diversen Histamin freisetzenden Medikamenten pseudoallergische Unverträglichkeitsreaktionen zeigen ("Medikamentenallergie") und auch auf weitere unspezifische Reize (Stress, grosse körperliche Anstrengung, Kälte, Hitze, Rauch, Luftschadstoffe, Duftstoffe, Chemikalienausdünstungen aus Möbeln, Autos und Baumaterialien, Reizstoffe in Kosmetikprodukten, Putzmitteln, Kleidern, Wollpullover direkt auf der Haut etc.) empfindlich reagieren (und dies vielleicht sogar eher als das grössere Problem empfinden als die Histamin-reichen Lebensmittel), dann könnte das ebenfalls daran liegen, dass der intrazelluläre Histaminabbau beeinträchtigt ist. Die Reaktionen kommen allerdings oft zeitlich verzögert und schleichend und können lange andauern oder permanent bestehen. Sie sind daher schwer als solche erkennbar und schwierig zuzuordnen.
• Auch eine gewisse Neugierde über die genaue Ursache Ihrer Intoleranz, etwas Pioniergeist, der Wunsch, die Therapie möglichst gut auf die bekannte Ursache abstimmen zu können und die Bereitschaft, dafür Geld auszugeben sind wichtige Voraussetzungen, die Sie erfüllen sollten.

Auf der Seite Krankheit > chronische Verlaufsform werden zusätzliche Überlegungen zum Unterschied zwischen Typ DAO und Typ HNMT diskutiert.

Kosten der Genanalyse

Die SIGHI hat leider kein Budget und keine externen Forschungsgelder zur Verfügung, um eine solche Studie vollumfänglich finanzieren zu können. Daher wird für die Untersuchung ein Unkostenbeitrag verlangt, der direkt vom Genlabor in Rechnung gestellt wird:
228 EUR bei Novogenia GmbH beziehungsweise 400 EUR im Labor Mato Nagel (Stand: Nov. 2011, ohne Gewähr). Für einen Gentest, der nicht nur einzelne bekannte Stellen, sondern das gesamte Gen untersucht, ist das vergleichsweise günstig und nur möglich Dank einer neuen Methode und der Kürze des HNMT-Gens.

Gentests werden in der Schweiz grundsätzlich nur dann von den Krankenkassen bezahlt, wenn sie vom Arzt angeordnet wurden und einen therapeutischen Nutzen haben. Ein therapeutischer Nutzen ist zwar unserer Ansicht nach gegeben, weil die Schwerpunkte bei der Meidung der Auslöser anders gesetzt werden müssen und weil auch die Medikation unterschiedlich ist. Deshalb erscheint es uns medizinisch indiziert, die genaue Ursache im Einzelfall abzuklären. Ob aber der Vertrauensarzt der Krankenkasse die noch nicht wissenschaftlich gesicherten Argumente nachvollziehen kann, ist sehr ungewiss. Deshalb muss man heute davon ausgehen, dass die Krankenkasse keinen Kostenbeitrag leistet.

Die SIGHI schenkt Ihnen als Dankeschön für die Teilnahme zwei Jahresmitgliedschaften gegen einen Nachweis, dass Sie an der Studie teilgenommen haben, und kann den Test so zumindest indirekt vergünstigen. Falls Sie uns das Testresultat nicht mitteilen möchten, genügt auch eine Rechnungskopie des Labors, die Sie uns elektronisch oder per Briefpost einsenden können.

Anonymität, Datenschutz

Sie bestellen den Test direkt beim Labor, erhalten das Probenset mit unseren Forschungsfragen direkt vom Labor und senden Ihre Probe zusammen mit dem ausgefüllten Fragebogen ebenfalls direkt ans Labor zurück. Das Labor gibt nur anonymisierte Daten an die auswertenden Wissenschaftler weiter. Der Datenschutz ist dadurch gewährleistet. Die SIGHI erfährt nicht, wer den Test gemacht hat.

Bestelladressen

Bereits zwei Labors bieten unabhängig voneinander einen HNMT-Gentest an:

WICHTIG:

Die auf dieser Seite gemachten Aussagen beschreiben den Test der Firma Novogenia. Die Firma Novogenia hat unseren Forschungsfragebogen direkt in ihr Bestellformular integriert. Bitte unbedingt ausfüllen und zusammen mit der Probe ans Labor senden.

Das Labor von Dr. Mato Nagel kann sich aus rechtlichen Gründen nicht an unserer Studie beteiligen. Falls Sie sich für dieses Labor entscheiden, laden Sie bitte unseren Forschungsfragebogen hier herunter und senden Sie ihn ausgefüllt und zusammen mit dem Testresultat an die SIGHI, nicht ans Labor. Sie können uns diese Angaben auch anonym zusenden. Wichtig sind der Fragebogen zusammen mit dem Ergebnis, welcher Polymorphismus vorliegt. Dieser Test kostet ca. 400 EUR und erfordert eine Blutentnahme durch den Arzt. Auch hier schenkt Ihnen die SIGHI als Dankeschön für die Teilnahme zwei Jahresmitgliedschaften gegen einen Nachweis, dass Sie an der Studie teilgenommen haben. Möchten Sie von der Gratismitgliedschaft profitieren und dennoch anonym bleiben, so senden Sie uns den Fragebogen zusammen mit dem Testresultat anonymisiert zu und erbringen den Nachweis der Teilnahme in einer zweiten Sendung (Rechnungskopie des Labors), die Sie uns elektronisch oder per Briefpost einsenden können.

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Quellenangaben

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