DAO-Abbaustörungen (=Histamin-Intoleranz, HIT)

Abbildung: Oberflächenmodell der Diamin­oxida­se (DAO) mit den zwei aktiven Zentren (=Nischen im 'Protein­knäuel', in denen Histamin enzy­matisch deakti­viert werden kann). Berei­che mit nega­tiver Ober­flächen­ladung sind rot darge­stellt, Berei­che mit positiver Ladung blau. Quelle: Re­printed (adapted) with permis­sion from [McGrath et al. 2009]. Copyright (2009) American Chemical Society.

Ursachen der DAO-Abbaustörung

Die Histamin-Abbaukapazität der DAO kann aus verschiedenen Gründen verringert sein:

DAO-Blocker (=DAO-Inhibitoren, DAO-Hemmer)

Die DAO ist ein empfindli­ches Mole­kül und befin­det sich nicht, wie dies bei den meisten Enzymen der Fall ist, innerhalb der Zelle in einer kontrol­lierten Umge­bung, sondern kommt ausser­halb der Zelle zum Einsatz, wo sie chemi­schen Stör­einflüs­sen schutzlos ausge­setzt ist. Bestimmte Substan­zen können durch ihre Anwe­senheit im Körper die Enzym­aktivität der DAO hemmen [McGrath et al. 2009]. Sie werden deshalb als DAO-Blocker = DAO-Inhibitoren = DAO-Hemm­stoffe bezeich­net. Eine auf diese Weise verur­sachte HIT ist erworben und vorüber­gehend.

Wichtige Hemmer der DAO sind Alkohol und sein Abbau­produkt Acetalde­hyd sowie Nikotin. Auch weitere Nahrungs­mittel, Lebens­mittel­zusatz­stoffe und insbe­sondere Medika­menten­wirkstoffe können die Aktivität der DAO verrin­gern oder fast gänzlich blockie­ren. Auch zahlreiche Umwelt­schadstoffe und Chemikalien in den Alltags­produkten der heutigen Zivilisation könnten ihren Teil dazu beitragen, was aber noch zu wenig unter­sucht ist. [Kiehl und Ionescu 1993, Sattler et al. 1988, Sattler et al. 1989, Sattler et al. 1990, Jarisch 2004]

Abbildung DAO-Blocker: Histamin kann nicht mehr ins aktive Zentrum der DAO gelangen, wenn andere zufällig dort hinein passende Stoffe wie z.B. der Medikamenten­wirkstoff Pentamidin (gelb) diese Nische im DAO-Molekül besetzen (3D-Oberflächen­modell). Quelle: Reprinted (adapted) with permis­sion from [McGrath et al. 2009]. Copyright (2009) American Chemical Society.

Weiterführende Informatio­nen:

Seite Therapie > Medikamente > DAO-Hemmer

Überlastung der DAO durch konkur­rie­rende Substrate (kompe­titive Hem­mung durch andere bio­gene Amine)

Nebst Histamin gibt es noch viele andere bio­gene Amine. Einige Nahrungs­mittel enthalten solche biogene Amine in grossen Mengen [Askar und Treptow 1986]. Für deren Abbau ist teil­weise eben­falls die DAO zustän­dig. Biogene Amine stellen deshalb ein mit Histamin konkur­rierendes Substrat dar. Schlim­mer noch: Die DAO bevor­zugt sogar andere Amine gegen­über dem Histamin. Der Abbau von Histamin erfolgt wesent­lich langsa­mer, weil die DAO bereits ander­weitig beschäf­tigt ist.

Einige biogene Amine können auch direkt auf den Körper einwirken und Symp­tome verur­sachen. Beispiels­weise haben nebst Histamin auch Tyramin, Trypto­phan und ß-Phenyl­ethyl­amin (und Serotonin?) Auswir­kungen auf die Blut­gefässe (soge­nannte vaso­aktive Amine) [Stene­berg 2007].

Hormonelle Störungen

Auch ein aus dem Gleichgewicht geratener Hormon­haushalt kann Histamin­probleme verur­sachen oder begünstigen. Die grösste Rolle spielt hier vermutlich das Östrogen (weibliches Sexual­hormon), wobei nicht die absolute Östrogen­menge, sondern das Verhält­nis von Östrogen relativ zu bestimmten anderen Hormonen (Pro­gesteron, Testo­steron) entschei­dend ist. Frauen sind davon häufiger betroffen als Männer.

Zu den Stör­faktoren im Hormon­haushalt gehören:

• Weiblicher Zyklus (Menstruation)
• Hormonelle Empfängnis­verhü­tung (Anti­konzep­tiva, Antibaby­pille)
• Wechseljahre (Klimakterium)
• Pubertät
• Östrogendominanz (bzw. Progesteron- oder Testosteron­mangel)
• Hormone und hormon­ähnliche Stoffe in natürli­chen Lebens­mitteln (z.B. Östro­gen in Hopfen und Bier)
• Hormonaktive Umweltschadstoffe: Stoffe mit (unbe­absichtig­ter) hormon­ähnlicher Wirkung in Alltags­produkten wie Kunst­stoffen, Sonnen­crèmen etc.
• (Evtl. Hormone als Leistungs­förderer in der Tier­produk­tion?)

Hinweise auf einen Zusammen­hang zwischen Histamin und Hor­monen:
Von HIT sind deutlich mehr Frauen als Männer betrof­fen und die Krank­heit tritt oft mit dem Beginn der Wechsel­jahre auf [Jarisch 2004].
Die Intensität der Histamin­probleme ist vom weibli­chen Zyklus abhängig (Regel­schmerzen als Histamin­symptom) [Jarisch 2004].
Die Beschwerden histamin­sensibler Personen können sich bei Ein­nahme der Pille (hormo­nelle Empfängnis­verhü­tungs­mittel) je nach indivi­duellem Hormon­status verschlechtern oder auch verbessern.
Während der Schwanger­schaft steigt der DAO-Spiegel um das ca. 300fache an, um die Gebär­mutter bzw. den Embryo vor Histamin zu schützen. Das hat zur Folge, dass während einer Schwanger­schaft Allergien und andere Histamin­probleme meistens vorüber­gehend verschwin­den [Maintz et al. 2008, Jarisch 2004]. Die Erhöhung der DAO-Produktion zu Beginn der Schwangerschaft wird von Östrogen reguliert [Liang et al. 2010].

Die komplizierten Wechselwirkun­gen werden noch nicht genü­gend verstanden. Ein Mechanis­mus könnte sein: Für den Abbau von Östro­gen wird Vitamin B6 benötigt. Wenn zu viel über­schüssiges Östrogen abgebaut werden muss, steht der Diamin­oxidase (DAO) nicht mehr genügend Vitamin B6 für den Histamin­abbau zur Verfügung. Umgekehrt scheint aber auch der Histamin­spiegel den Hormon­haushalt zu beeinflussen. Nebst der DAO sind noch andere Stellen im Histamin­stoff­wechsel hormo­nell beein­flusst (z.B. können via Östrogenrezeptoren auf der Membran der Mastzellen diese zur Mediatorfreisetzung angeregt werden).

Schädigung der Darmschleimhaut

Die Diaminoxidase (DAO) wird hauptsäch­lich in den Zellen der Darm­schleim­haut gebildet, um das im Nahrungs­brei enthaltene Histamin abzubauen, damit es nicht in den Körper gelangen kann. Gifte oder Erkran­kungen des Verdauungs­traktes können die Darmschleimhaut­zellen so schädigen, dass diese Schutz­barriere gegen Histamin nicht mehr ausrei­chend funktioniert. Diese Form der Histamin-Intoleranz ver­schwindet wieder, sobald sich die Darm­schleim­haut nach dem Abklingen der Darm­schädigung erholt hat.

Zöliakie / Sprue

Die Zöliakie ist eine Kombination aus einer Allergie gegen das in vielen Getreide­arten vorhandene Kleber­eiweiss Gluten (Gluten-Allergie) und einer Autoimmun­reaktion des Körpers gegen die Darm­schleim­hautzellen. Die Schleim­haut­zotten werden dabei vom Immun­system zerstört. Dadurch kann die Darm­schleim­haut nicht mehr so viel DAO produzieren wie bei einem Gesunden.

Magen-Darminfekte (Gastroenteritis)

Infektionen des Verdauungstraktes nennt man Gastro­enteritis, Magen-Darm-Grippe, Brech­durch­fall, Happe oder Bauch-Grippe. Möglich sind Infekti­onen durch verschie­denste Erreger (Viren, Bakterien, Amöben, ...). Je nach Ausmass ent­zündet sich die Darm­schleim­haut und wird mehr oder weniger stark zerstört.

Chronische Darmentzündungen

Auch chronische Darmentzündun­gen können mit einer vermin­derten DAO-Aktivität einher gehen. Dabei stellt sich aber die Frage, ob der Darm wegen der vermin­derten DAO-Aktivität vom Histamin ent­zündet ist, oder ob umge­kehrt eine Entzün­dung aus anderer Ursache die DAO-Aktivität vermindert.

Vergiftungen

Viele Lebensmittel enthalten von Natur aus, durch unbeab­sichtigte Verun­reini­gungen, durch absicht­liches Panschen oder durch Umwelt­belastungen Stoffe, die toxisch sind. Akute Vergiftungen wie auch chronische Giftbe­lastungen stören die Zell­funktio­nen oder können die Zellen schlimm­sten­falls abtöten. Die Darm­schleim­haut ist diesen Giften am stärksten ausgesetzt, da sie direkt mit ihnen in Berüh­rung kommt. Die DAO-Produktion der Darm­schleimhaut­zellen kann dabei gestört werden, bis die Zellen regeneriert sind.

Auch die Chemo­therapie zur Krebs­bekämpfung kann vorüber­gehend eine Histaminose verursachen [Tsujikawa et al. 1999].

Genvarianten der Diaminoxidase (DAO)

Bereits kennt man mehrere DAO-Gen­varianten (umgangs­sprachlich oft als "Gendefekte" bezeichnet), die nach­weislich einen Einfluss auf die DAO-Produktion bzw. auf die DAO-Aktivität haben. Auch hier gilt aber wieder wie bei den DAO-Hemmern: Die verminderte DAO-Aktivität lässt zwar eindeutig den Histamin­spiegel ansteigen, aber dies liess sich bisher nicht klar mit der HIT-Sympto­matik in Verbindung bringen [Maintz et al. 2011]. Personen mit funktions­mindernden Gen­varianten ("Gen­defekten") haben gemäss dieser Studie nicht nachweis­lich häufiger eine Histamin-Intole­ranz als Personen mit der häufigsten (="normalen") Gen­variante.

Siehe auch:
Abschnitt Diagnose > Gentests.

Beispiele bereits in der Literatur beschrie­bener Gen­varianten der Diamin­oxidase (DAO):

rs10156191 Thr16Met

NCBI Gendatenbank: Genotyphäufigkeit und Allelhäufigkeit anzeigen

Sehr häufig, besonders bei Afrikanern (ca. 60% Allel­häufig­keit), aber auch bei Euro­päern (ca. 30%), selten bei Asiaten.

"For ABP1 the most relevant polymorphisms are rs10156191 Thr16Met, ..." [García-Martín et al. 2009]
"Diamine oxidase serum activity was significantly associ­ated with seven SNPs within the DAO gene. The minor allele at rs2052129, rs2268999, rs10156191 and rs1049742 increased the risk for a reduced DAO activity ..." [Maintz et al. 2011]

rs1049742 Ser332Phe

NCBI Gendatenbank: Genotyp­häufig­keit und Allel­häufig­keit anzeigen

Häufig bei Europäern und Afrikanern (ca. 5-15% Allel­häufig­keit), sehr selten bei Asiaten.

"For ABP1 the most relevant poly­morphisms are rs1049742 Ser332Phe, ..." [García-Martín et al. 2009]
"Diamine oxidase serum activity was significantly associated with seven SNPs within the DAO gene. The minor allele at rs2052129, rs2268999, rs10156191 and rs1049742 increased the risk for a reduced DAO activity whereas showing a moderate protective effect at rs2071514, rs1049748 and rs2071517 in the genotypic (P = 2.1 × 10(-8) , 7.6 × 10(-10) , 8.3 × 10(-10) , 0.009, 0.005, 0.00001, 0.006, respectively) and allelic genetic model (P = 2.5 × 10(-11) , 5.4 × 10(-13) , 8.9 × 10(-13) , 0.00002, 0.006, 0.0003, 0.005, respectively). Reporter gene assays at rs2052129 revealed a lower promoter activity (P = 0.016) of the minor allele. DAO mRNA expression in peripheral blood mono­nuclear cells of homo­zygous carriers of the minor allele at rs2052129, rs2268999, rs10156191 was lower (P = 0.002) than homo­zygous carriers of the major allele." [Maintz et al. 2011]

rs1049793 His645Asp

NCBI Gendatenbank: Genotyphäufigkeit und Allelhäufigkeit anzeigen

rs45558339 Ile479Met

NCBI Gendatenbank: Genotyphäufigkeit und Allelhäufigkeit anzeigen

Nur bei Asiaten relevant.

rs35070995 His659Asn

NCBI Gendatenbank: Genotyphäufigkeit und Allelhäufigkeit anzeigen

Nur bei Afrikanern relevant.

rs2052129

NCBI Gendatenbank: Genotyphäufigkeit und Allelhäufigkeit anzeigen

rs2268999

NCBI Gendatenbank: Genotyphäufigkeit und Allelhäufigkeit anzeigen

rs2071514

NCBI Gendatenbank: Genotyphäufigkeit und Allelhäufigkeit anzeigen

Geringfügig erhöhte DAO-Aktivität

rs1049748

NCBI Gendatenbank: Genotyphäufigkeit und Allelhäufigkeit anzeigen

Geringfügig erhöhte DAO-Aktivität

rs2071517

NCBI Gendatenbank: Genotyphäufigkeit und Allelhäufigkeit anzeigen

Geringfügig erhöhte DAO-Aktivität

Klinische Relevanz der DAO-Abbau­stö­rung ist umstrit­ten

Lange konnte man sich nicht erklä­ren, weshalb viele Menschen auf verschie­denste Nahrungs­mittel, die nichts miteinander zu tun haben, manch­mal mit akuten allergie­ähnli­chen Symp­tomen reagieren, manch­mal aber auch nicht. Und dies erst noch, ohne dass eine Allergie nachge­wiesen werden könnte [Halpern and Scott 1987]. Einer der ersten vorge­schlagenen und publik gemachten Mechanis­men für das beob­achtete Syndrom war, dass eine Vergiftung mit Histamin und anderen biogenen Aminen in der Nahrung der Auslöser für die Symptome sein müsse und dass es sich bei diesem Histamin­intoleranz­syndrom um eine enzyma­tische Abbau­störung der Diamin­oxidase (DAO) handeln könnte [Wantke, Götz und Jarisch 1993, Wantke, Götz und Jarisch 1993a, Götz 1996, Jarisch 2004]. Der Mechanis­mus ist plausibel, aber noch nicht zweifels­frei bewiesen. Daher ist die Existenz der auf einer DAO-Abbau­störung beru­henden Histamin-Intole­ranz in der Ärzte­schaft noch immer umstritten [Reese et al. 2012]. Es gibt wissen­schaftli­che Publikationen, die darauf hindeuten, dass die Unter­brechung dieses Abbau­weges Symptome verur­sacht [Maintz et al. 2006, Kiehl und Ionescu 1993, Sattler and Lorenz 1990, Sattler et al. 1989, Sattler et al. 1988] und es gibt andere Studien, die keinen Zusam­men­hang finden konnten [Töndury et al. 2008, Kofler et al. 2009, Worm et al. 2009, Maintz et al. 2011]. Die meisten Studien stellen zwar bei einer vermin­derten DAO-Aktivität einen erhöhten Histamin­spiegel im Blut fest. Meist gelingt es aber nicht, einen Zusam­men­hang zwischen dem erhöhten Histamin­spiegel und dem Auftreten von Symptomen zu demon­strieren. Hier spielt sicher erschwe­rend mit, dass in Studien meistens das Auftreten einzelner Symptome beob­achtet wurde, welches aber nicht reprodu­zierbar ist. Anstatt einzelner Symptome müsste man immer die Histamin­sympto­matik als Ganzes erfassen, unge­achtet davon, welche Symp­tome im Einzel­fall auftreten oder ausbleiben [Komericki et al. 2010]. Ausser­dem bestimmte man in den meisten Studien den Histamin­spiegel und die DAO-Menge bzw. DAO-Aktivität im Blut(plasma), während eigentlich die DAO-Aktivität im Darm viel ent­schei­dender ist. Die DAO-Aktivität im Blut lässt aber beim Men­schen nicht notwendi­gerweise Rück­schlüsse auf die DAO-Aktivität im Darm zu [Reese et al. 2012, S. 24].

Sicher ist, dass die Symptome der Betrof­fenen existieren und dass die Histamin-Elimi­nations­diät in sehr vielen Fällen zuver­lässig funktioniert, um ein erneutes Auftreten der Symptome zu verhindern. Die Seite Histaminose zeigt aber, dass der Histamin­stoff­wechsel zu kompliziert und die Zahl der möglichen Störungen zu gross ist, um Histamin­probleme alleine auf eine DAO-Abbau­störung zurück­führen zu können. Man vermutet denn auch, dass noch weitere körper­liche Ursachen und Umwelt­faktoren an der Histamin-Unver­träglich­keit beteiligt sind [Reese et al. 2012]. Damit wären wir bei einem weiteren Erklärungs­versuch für das Fehlen eines eindeutigen Zusam­menhangs zwischen Enzym­aktivität und HIT-Erkran­kung: Vermutlich ist der Körper flexibel genug, um die verminderte Leistung eines Enzyms mit der Regu­lation anderer Stoff­wechsel­wege bis zu einem gewissen Grad kompen­sieren zu können. Erst wenn noch weitere Stör­faktoren hinzu kommen, dann läuft das Fass irgendwann über.

Bei folgenden weiteren Erkran­kungen konnte gezeigt werden, dass die DAO an der Entstehung beteiligt ist:
Der Schwere­grad der Colitis Ulcerosa ist abhän­gig von Gen­varianten der DAO, nicht aber von der HNMT [García-Martin et al. 2006].
Einige Autoren zeigen einen Einfluss der DAO-Akti­vität auf das atopi­sche Ekzem [Maintz et al. 2006, Kiehl und Ionescu 1993], andere vernei­nen dies [Worm et al. 2009].

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Quellenangaben

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