| Schweizerische Interessengemeinschaft Histamin-Intoleranz (SIGHI) |
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Grundlagen der GenetikWas ist ein Gen?Jeder Mensch besteht aus mehreren Billionen kleiner Zellen und in jeder einzelnen Zelle steckt eine vollständige Kopie des gesamten Erbgutes mit etwa 30'000 verschiedenen Genen. In diesen Genen steckt die Erbinformation, welche die verschiedensten Eigenschaften und Mechanismen unseres Körpers bestimmt und von Generation zu Generation weiter vererbt wird. Gene sind einzelne Informationsabschnitte im Erbgut, von denen vereinfacht gesagt jeder Abschnitt die Information enthält, wie ein ganz bestimmtes Protein (=Eiweiss) aufgebaut sein muss. Genauer: In welcher Reihenfolge die Aminosäuren, aus denen die Proteine bestehen, kettenförmig aneinander gereiht werden müssen. Die Aminosäuren tragen unterschiedliche Ladungen, die lokal zu anziehenden und abstossenden Kräften führen, so dass sich der Proteinstrang zu einem Knäuel mit einer ganz bestimmten Form zusammenfaltet. Durch diesen bestimmten, individuellen Aufbau und durch die Ladungen auf seiner Oberfläche erhält jedes Protein eine ganz bestimmte Funktion. Einige Proteine sind Baustoffe (z.B. Haut und Bindegewebe aus Kollagen, Haare und Fingernägel aus Keratin), andere sind Enzyme. Enzyme sind eine Art "Maschinen", die durch ihre blosse Anwesenheit und ihre individuelle Struktur bewirken, dass an ihrer Oberfläche ganz bestimmte chemische Reaktionen ablaufen können, die sonst nicht ablaufen könnten. Z.B. die Diaminoxidase (DAO) und die Histamin-N-Methyltransferase (HNMT), welche Histamin abbauen können. Gendefekte, Genvarianten, PolymorphismenÜberall passieren Fehler. Beim Abschreiben von Text genauso wie beim Kopieren des Erbgutes. Die Gene in einem Lebewesen kann man sich vorstellen als "Wörter" in einem "Buch", die aus vielen aneinander gereihten "Buchstaben" bestehen. Auch beim Kopieren der Erbsubstanz in den Zellen werden manchmal zufällig falsche "Buchstaben" eingebaut, die vom Original abweichen. Das ist von der Natur so gewollt, denn nur durch ständige Veränderung kann Neues ausprobiert werden. Dieser planlose "Erfindergeist" der Evolution ermöglicht Anpassung und Weiterentwicklung. Die meisten dieser zufälligen "Tippfehler" ergeben allerdings Unsinn. Für das betroffene Einzelindividuum kann das zwar fatal sein, aber die Art bzw. Population als ganzes profitiert davon, weil sich ein paar wenige dieser abweichenden Varianten als vorteilhafte Neuentwicklungen durchsetzen. Ein Beispiel zur Veranschaulichung: Ein zufälliger Tippfehler im Wort "Besen" wird wohl meistens eine Buchstabenfolge ohne Bedeutung ergeben, z.B. "Bxsen", was beim Buchkritiker mindestens einen schlechten Eindruck hinterlässt oder schlimmstenfalls sogar dazu führen kann, dass der gesamte Text keinen Sinn mehr ergibt. Manchmal entstehen so aber zufällig Wörter, die dem Text einen ganz neuen Sinn geben, z.B. "Beben", "Basen", "Bösen" oder "Busen", was je nach Kontext und Zielpublikum den Leser entweder verwirren oder aber dem Buch vielleicht sogar zu mehr Erfolg verhelfen kann.  Weil alle Gene schon seit hunderttausenden von Jahren über unzählige Generationen hinweg immer wieder kopiert wurden, gibt es heute von den meisten Genen mehrere verschiedene Varianten, was zur Folge hat, dass sich die einzelnen Individuen voneinander unterscheiden. Auch vom DAO- und vom HNMT-Gen hat man in Studien mehrere verschiedene Varianten gefunden, von denen nicht alle das Histamin gleich schnell abbauen können. Dass in der Bevölkerung von einem Gen mehrere Varianten existieren, nennt man in der Fachsprache Polymorphismus (von poly = viel und morph = förmig) oder auch "Single Nucleotid Polymorphism" (SNP) für eine Variante, die durch Austausch eines einzelnen Bausteins ("Buchstabens") entstanden ist (siehe Abbildung). Der Begriff "Gendefekt" ist zwar umgangssprachlich geläufiger und leichter verständlich als der Fachbegriff Polymorphismus, jedoch auch ethisch problematisch und politisch wie auch sachlich nicht korrekt: Ob eine Genvariante sich vorteilhaft oder nachteilig auswirkt, hängt von der Umwelt ab, in der sich dieses Gen (bzw. der Organismus) behaupten muss. Eine Genvariante an sich kann deshalb nicht "gut" oder "schlecht", "gesund" oder "defekt" sein. Ein eindrückliches Beispiel hierfür ist die Sichelzellenanämie. In den meisten Regionen stellt diese Erbkrankheit, die zu sichelförmig verkrüppelten roten Blutkörperchen führt, einen Überlebensnachteil dar, so dass die Krankheit entsprechend sehr selten vorkommt. In einigen Malariagebieten ist die Sichelzellenanämie aber weit verbreitet, weil die veränderten Blutkörperchen nicht vom Malariaerreger befallen werden können. Die Träger dieser Mutation sind vor Malaria geschützt und haben deshalb unter diesen Umweltbedingungen die besseren Überlebenschancen als die Träger der "normalen" Genvariante. Die Laktose-Unverträglichkeit Erwachsener ist ebenfalls kein "Fehler", sondern hat einen biologischen Sinn: So soll verhindert werden, dass die älteren, selbständigeren Kinder zu Nahrungskonkurrenten der später geborenen und noch voll auf Muttermilch angewiesenen Kinder werden. Somit ist eigentlich das Vertragen von Milchzucker der "Fehler", der sich für einzelne Völkergruppen mit dieser Mutation aber irgendwann als vorteilhaft herausstellte, als diese lernten, wild lebende Säugetiere zu domestizieren und zu melken. Der wertende Begriff "Gendefekt" ist deshalb eigentlich nicht korrekt, wird aber zwecks besserer Verständlichkeit dennoch oft verwendet. Genetische Prädisposition der Histaminose (Veranlagung)Aus der Seite Histaminose geht klar hervor, dass einen Histaminose viele verschiedene Ursachen haben kann, von denen nur ein Teil genetisch bedingt ist. Man geht davon aus, dass die meisten Fälle von Histaminose erworben und nicht vererbbar sind, oder dass zwar eine genetische Prädisposition besteht, die aber erst in Kombination mit anderen Faktoren (erworben oder umweltbedingt) irgendwann im Laufe des Lebens zur Ausprägung einer Histaminose führt. Am Histaminstoffwechsel sind mehrere Gene beteiligt. Von jedem dieser Gene existieren in der Bevölkerung verschiedene Varianten, von denen einige den Histaminhaushalt ungünstig beeinflussen können. Eine Übersicht über die involvierten Gene und bekannten Gendefekte findet man auf SNPedia (ohne Anspruch auf Vollständigkeit!) oder in der NCBI Gendatenbank (umfassend, aber auch mit nicht relevanten Abweichungen). Gentests bei Mastozytose bzw. Mastzellaktivitätssyndrom (MCAS)Mastzellerüberaktivitätsstörungen werden durch Mutationen in bestimmten Genen verursacht, die zu Daueraktivierung der Mastzellen führen. Dabei handelt es sich meistens um nicht vererbbare somatische Mutationen. Somatisch bedeutet, dass nur eine einzelne Stammzelle im Knochenmark mutiert ist und sich von dort im Körper ausbreitet, so dass nur ein kleiner Teil der Mastzellen betroffen ist. Seltener kommen aber auch vererbbare Mutationen vor. Hier tritt die Mutation in sämtlichen Körperzellen auf und wird an die Nachkommen vererbt. In beiden Fällen erfolgt die Diagnose nicht mit einem "gewöhnlichen" Gentest im Genlabor, sondern anhand einer Gewebeprobe (meistens Knochenmarkbiopsie), die der Hämatologe mit zytologischen Färbetechniken einfärbt, um die mutierten Mastzellen sichtbar zu machen. Weil oft nur ein winziger Prozentsatz der Zellen betroffen ist, werden die Mastzellen zuvor meist separiert und aufkonzentriert, oder die DNA wird mit der PCR-Technik vervielfältigt. Der Nachweis der Mutation KIT D816V ist ein nach WHO zu bestimmendes Nebenkriterium für die Diagnose. Natürlich wäre auch das Testen auf alle anderen bekannten Gendefekte aufschlussreich, aber KIT D816V ist derzeit die einzige Mutation, die man standardmässig bestimmen kann. Mastzellaktivitätsstörungen seien "viel häufiger als ursprünglich gedacht", doch ist man noch nicht in der Lage, genauere Angaben zu machen. Oft gelingt es bei der Entnahme der Gewebeprobe nicht auf Anhieb, ein Nest mit mutierten Mastzellen zu treffen, so dass die Diagnose falsch negativ ist. Siehe auch Histaminose > Mastzellaktivitätssyndrom > Diagnose Der HNMT-Gentest (= Genanalyse, DNA-Analyse, DNS-Test)Nach aktueller Lehrmeinung gilt die Histamin-Intoleranz als ein Enzymmangel der DAO, der in den meisten Fällen eine erworbene Erkrankung sei und nur in seltenen Fällen auf eine genetisch bedingte Funktionsminderung zurück zu führen ist. Für die DAO mag das wohl zutreffen. Wir beobachten aber auch viele Fälle von chronischen Verlaufsformen der Histamin-Intoleranz, die sich mit einem DAO-Mangel nur schlecht erklären lassen. Besser erklären lässt sich das Phänomen mit einer Funktionsminderung des anderen Histamin abbauenden Enzyms, der Histamin-N-Methyltransferase (HNMT). Viele Indizien deuten darauf hin, dass bestimmte Varianten des HNMT-Gens in Kombination mit bestimmten Umwelteinflüssen (Ernährung, Stress, Medikamente etc.) eine histaminvermittelte Symptomatik begünstigen könnten. Personen, die von einem oder von beiden Elternteilen eine funktionsverminderte Genvariante geerbt haben, oder eine (sehr selten auftretende) Neumutation entwickeln, können Histamin weniger schnell abbauen als die meisten anderen Menschen. Sie haben ständig einen gegenüber "Gesunden" leicht erhöhten Histaminspiegel und bestimmte äussere Einflüsse und Verhaltensweisen können diesen Histaminspiegel noch weiter ansteigen lassen. Eine Vielzahl von Symptomen, die für eine Histaminvergiftung typisch sind, könnten vermehrt auftreten, wobei aber keines dieser Symptome zwingend bei jedem Träger einer funktionsverminderten Genvariante auftreten muss. Hypothetisch lässt sich beim Typ HNMT ein gleichmässigerer, eher chronischer Symptomverlauf vorhersagen als beim Typ DAO. Da wissenschaftliche Studien in kleinen Stichproben mehrere Polymorphismen der HNMT finden konnten, von denen einige bereits als funktionsverminderte Varianten bekannt und gar nicht so selten sind, gehen wir davon aus, dass die chronische Form der HIT in den allermeisten Fällen genetisch bedingt sein könnte. Dies auch aus der Überlegung heraus, dass die HNMT im Gegensatz zur DAO nicht ausserhalb der Zellen, sondern im Zellinneren vorkommt und daher in diesem geschützten Milieu mit kontrollierten Bedingungen viel weniger von äusseren chemischen Störeinflüssen lahm gelegt werden kann als die empfindliche DAO. Der Zusammenhang zwischen der HNMT und dem Auftreten von Symptomen ist aber noch kaum erforscht. Bisher gab es keinen klinischen Routine-Gentest zur Untersuchung des DAO- und des HNMT-Gens. Die SIGHI hat deshalb die Entwicklung eines erschwinglichen Gentests in Auftrag gegeben, um den Zusammenhang zwischen genetischer Veranlagung und beobachteter Histamin-Intoleranz erforschen zu können. Seit November 2011 ist dieser Gentest verfügbar. Aussagekraft: Was kann der Gentest?
ZuverlässigkeitWie jeder Labortest kann auch dieser Gentest in seltenen Fällen aus technischen Gründen ein falsches Resultat liefern. Die verwendete Methode (High Resolution Melt-Analysis mit anschliessender Sequenzierung der abweichenden Abschnitte) gehört aber nach heutigem Stand der Wissenschaft zu den aussagekräftigsten und genauesten Genanalysen, die zur Zeit zur Verfügung stehen. Verglichen mit anderen Laboranalysen liefern Gentests ein vergleichsweise präzises und zuverlässiges Resultat. Wer darf teilnehmen?Der Test ist uneingeschränkt für alle verfügbar, die an ihrem HNMT-Genstatus interessiert sind oder unsere Studie unterstützen möchten. Es gibt keine Einschränkungen bezüglich Alter, Ernährungsgewohnheiten, HIT-Betroffenheit, anderen Erkrankungen etc. Man muss nur alt genug sein, um die beiliegende Patienteninformation verstehen und die Einverständniserklärung unterschreiben zu können. Sie können den Test selbständig direkt beim Labor bestellen, ohne Rücksprache mit der SIGHI (und bei der Novogenia GmbH auch ohne dass Sie einen Arzt beiziehen müssen). Individuelle Beratung erhalten Sie auf Wunsch vom Labor oder von Ihrem Arzt. ProbenahmeSie erhalten vom Labor ein Röhrchen, in dem Sie per Briefpost eine Speichelprobe einsenden. Das können Sie selber zu Hause machen, ohne Arztbesuch und ganz unblutig. Wenige Wochen später erhalten Sie vom Labor das Resultat per Briefpost und haben anschliessend Anrecht, bei Bedarf persönliche Beratung zu Ihrem Testresultat zu erhalten. Für wen macht der Test Sinn?
Auf der Seite Histaminose > HNMT-Abbaustörung werden zusätzliche Überlegungen zum Unterschied zwischen Typ DAO und Typ HNMT diskutiert. Kosten der GenanalyseDie SIGHI hat leider kein Budget und keine externen Forschungsgelder zur Verfügung, um eine solche Studie vollumfänglich finanzieren zu können. Daher wird für die Untersuchung ein Unkostenbeitrag verlangt, der direkt vom Genlabor in Rechnung gestellt wird: Gentests werden in der Schweiz grundsätzlich nur dann von den Krankenkassen bezahlt, wenn sie vom Arzt angeordnet wurden und einen therapeutischen Nutzen haben. Ein therapeutischer Nutzen ist zwar unserer Ansicht nach gegeben, weil die Schwerpunkte bei der Meidung der Auslöser anders gesetzt werden müssen und weil auch die Medikation unterschiedlich ist. Deshalb erscheint es uns medizinisch indiziert, die genaue Ursache im Einzelfall abzuklären. Ob aber der Vertrauensarzt der Krankenkasse die noch nicht wissenschaftlich gesicherten Argumente nachvollziehen kann, ist sehr ungewiss. Deshalb muss man heute davon ausgehen, dass die Krankenkasse keinen Kostenbeitrag leistet. Anonymität, DatenschutzSie bestellen den Test direkt beim Labor, erhalten das Probenset mit unseren Forschungsfragen direkt vom Labor und senden Ihre Probe zusammen mit dem ausgefüllten Fragebogen ebenfalls direkt ans Labor zurück. Das Labor gibt nur anonymisierte Daten an die auswertenden Wissenschaftler weiter. Der Datenschutz ist dadurch gewährleistet. Die SIGHI erfährt nicht, wer den Test gemacht hat. BestelladressenBereits zwei Labors bieten unabhängig voneinander einen HNMT-Gentest an:
WICHTIG: Die auf dieser Seite gemachten Aussagen beschreiben den Test der Firma Novogenia. Die Firma Novogenia hat unseren Forschungsfragebogen direkt in ihr Bestellformular integriert. Bitte unbedingt ausfüllen und zusammen mit der Probe ans Labor senden. Das Labor von Dr. Mato Nagel kann sich aus rechtlichen Gründen nicht an unserer Studie beteiligen. Falls Sie sich für dieses Labor entscheiden, laden Sie bitte unseren Forschungsfragebogen hier herunter und senden Sie ihn ausgefüllt und zusammen mit dem Testresultat an die SIGHI, nicht ans Labor. Sie können uns diese Angaben auch anonym zusenden. Wichtig sind der Fragebogen zusammen mit dem Ergebnis, welcher Polymorphismus vorliegt. Dieser Test kostet ca. 400 EUR und erfordert eine Blutentnahme durch den Arzt. Der DAO-Gentest (= Genanalyse, DNA-Analyse, DNS-Test)Seit April 2012 bietet das molekulargenetische Labor von Dr. Mato Nagel die Analyse des DAO-Gens als routinemässige klinische Diagnostikmethode an. Für die Diaminoxidase wird auch die Bezeichnung Amilorid-sensitive Aminoxidase (ABP1) verwendet. Wann ist der DAO-Gentest sinnvoll?Nach aktuellem Wissensstand ist eine HIT in den meisten Fällen erworben und nur selten durch einen Gendefekt der DAO verursacht. Der DAO-Gentest macht folglich nur dann Sinn, wenn auf Grund anderer Laboranalysen Hinweise auf eine verminderte DAO-Aktivität vorliegen und auf Grund der Anamnese/Familiengeschichte eine genetische Ursache vermutet wird. BestelladressenFolgendes Labor bietet den DAO-Gentest an:
Für diesen Test ist eine Blutprobe nötig, die ein Arzt entnehmen und einsenden muss. Kosten250 EUR für die Untersuchung des gesamten DAO-Gens. Mit dieser Methode können sowohl bekannte wie auch neue Missense-, Nonsense- und Spleissmutationen entdeckt werden. 150 EUR, wenn nur nach einer bestimmten Mutation gesucht werden soll, von der bereits bekannt ist, dass sie bei einem Familienmitglied vorkommt. (Gemäss Angaben des Labors, Stand 29.04.2012, ohne Gewähr)
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